从精神病理学的角度来看偷拍 自拍，阿尔茨海默病（AD）是一种极其复杂的疾病，尽管科学家也曾发现了要道病理卵白β淀粉样卵白（Aβ）和过度磷酸化的tau卵白（ptau），但现在以减少病理卵白背负为打算的援手政策的获益并不睬思，其中的进击之一等于贫瘠对大脑细胞类型的复杂性和它们在疾病中何如被影响的清爽。
比年来，大脑细胞统计荟萃倡议（BICCN）和大脑细胞图谱荟萃倡议（BICAN）通过单细胞基因组学和空间转录组学等要领构建了包含各样型脑细胞的学问库。以此为基础，西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱（SEA-AD）定约但愿大要单独构建AD及相关古板症的最高分辩率、多模式、全脑细胞图谱。
在近期的《当然·神经科学》上，由艾伦脑科学参谋所和华盛顿大学参谋东谈主员换取的团队发表了最新参谋后果。
他们汇聚BICCN的学问库和来自84名具有不同AD病理供体的大脑颞中回细胞，揭示了AD的两个阶段：病理渐渐累积的早期阶段和病理指数级增多的晚期阶段，前者存在炎性小胶质细胞、响应性星形胶质细胞、助长抑素扼制性神经元丢失以及少突胶质细胞前体细胞的髓鞘再生响应，后者存在欣忭性神经元，及Pvalb+和Vip+扼制性神经元亚型的丢失。
颞中回是波及话语和语义驰念贬责，以及高阶视觉（物体的识别和分类）贬责的区域，参谋也曾阐发了颞中回是AD临床前阶段相关ptau病理的要道脑区，其中新皮层的ptau会膨胀至统统大脑。
参谋东谈主员从84名志愿者捐献的身后大脑尸检样本中网罗了颞中回，志愿者的平均圆寂年岁为88岁，其中51名为女性，平均身后斥逐时间为7.0小时。42东谈主具有高AD精神病理学变化，21东谈主为中等，12东谈主为低，9东谈主无AD。
参谋东谈主员分析了340万个不同形状的高质料细胞核，将它们与BICCN中的MTG细胞分类相匹配。
SEA-AD的分析诡计
他们使用机器学习要领量化了一系列精神病理学变量，包括惯例的AD精神病理分期艳丽物ptau的神经原纤维缠结和Aβ斑块，AD相关共病的病理艳丽物pTDP-43和α-突触核卵白，爱色影以及细胞变化艳丽物，包括小胶质细胞的IBA1、星形胶质细胞的GFAP、神经元的NeuN等。
量化后再对变量的变化轨迹进行建模，参谋东谈主员证据AD严重进度界说了早期和晚期两个阶段，早期时，病理水平较低，领路不受影响，但进展出神经元丢构怨早期淀粉样卵白病理，晚期时，AD病理、神经元丢构怨领路进击权贵增多。
此前的BICCN参谋从典型神经发育的成年东谈主中细则了颞中回内151个转录不同的细胞类型和现象，可分为3个主要类别（欣忭性神经元、扼制性神经元和非神经元细胞）的24个亚类。参谋东谈主员以此为参照，证据前边的分析鸿沟构建了颞中回的多模态AD细胞图谱。
跟着疾病严重进度的增多，不同细胞有着不同的变化，参谋东谈主员界说了随疾病严重进度增多而减少的细胞为脆弱型，增多的为关联型，二者合称为受影响型，不变化的为不受影响型。
脆弱型包括一部分欣忭性端脑内侧束（IT）神经元，一部分来自内侧神经节稀奇（助长抑素扼制性和Pvalb+）和尾部神经节稀奇（Vip、Lamp5和Sncg+）的GABA能中间神经元。在受影响型非神经元细胞中，参谋东谈主员不雅察到了一类小胶质细胞和星形胶质细胞的增多，以及一类少突胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞的减少。
脆弱型神经元和受影响型非神经元细胞
脆弱型助长抑素扼制性神经元进展出AD特异性分子变化，一些特异性激酶，包括酪氨酸激酶和钙离子/钙调卵白依赖激酶眷属，以及E3泛素一语气酶减少。
对小胶质细胞和星形胶质细胞的分析与此前一致，活化的两类细胞与炎症、打扰素响应和MHC-II相关基因抒发变化共同发生，小胶质细胞中的四种转录因子RUNX1、IKZF1、NFATC2、MAF在AD早期阶段增多，它们瞻望大要调遣201个基因的抒发，包括上述基因。
小胶质细胞中四种转录因子增多及靶基因
星形胶质细胞的情况较为复杂，在AD早期，细胞粘附分子和神经元导向因子，信号受体和GFAP抒发增多，在AD晚期，部分细胞粘附分子、轴突导向和信号受体抒发合手续增多，另外，hedgehog信号受体偏激下贱靶向转录因子GLI1，以及表皮助长因子偏激受体也增多。
少突胶质细胞中，与Aβ合成相关的基因平均抒发权贵增多，最高的为APP和PSEN1，少突胶质细胞的早期丢失可能归因于细胞毒性较高的Aβ分子，此外，一种γ分泌酶要素、调遣髓鞘酿成的转录因子和一种髓鞘结构要素也在早期时增多，晚期时，胆固醇生物合成基因眷属权贵增多，这是已知的AD病因学要道流程。
这些初步的发现和完好的参谋数据不错通过参谋东谈主员搭建的SEA-AD网站进行查询。
这项参谋为全面了解在AD病程中受影响的特定细胞类型，这些细胞位于组织微结构中的位置，以及它们何时跟着疾病的进展而受到影响作念出了伏击参考，参谋东谈主员以为，通过公开共享这些鸿沟偷拍 自拍，大要为AD参谋提供调和的框架。